Artículos de Investigación

Gerard Encina-Llamas^{1, 2, 3}

¹ Facultat de Medicina. Universitat de Vic - Universitat Central de Catalunya (UVic-UCC) / ² Copenhagen Hearing and Balance Center (CHBC). Ear, Nose and Throat and Audiology clinic. Rigshospitalet University Hospital / ³ Hearing Systems section. Department of Health Technology. Technical University of Denmark (DTU).

OPEN ACCESS
PEER REVIEWED
ARTÍCULO DE REVISIÓN

Resumen

El descubrimiento hace más de diez años de la sinaptopatía coclear (SC), la pérdida permanente de las conexiones sinápticas entre las células ciliadas internas y las neuronas del nervio auditivo, implicó un cambio de paradigma en el conocimiento del daño producido en las estructuras celulares de la periferia del sistema auditivo debido a la sobreexposición sonora y el envejecimiento. Hasta la fecha se entendía que el elemento más vulnerable eran las células ciliadas, particularmente las células ciliadas externas. En el paradigma clásico, la estimación de los umbrales auditivos mediante la audiometría tonal liminar era —y todavía es— la base de la evaluación audiológica clínica. El descubrimiento de la SC urge al desarrollo de nuevos métodos diagnósticos más precisos para detectar daño auditivo oculto a la audiometría y al desarrollo de pruebas más específicas para distintos tipos de daños celulares periféricos. En el presente artículo se revisa la bibliografía científica asociada a la SC en modelos animales no humanos, se exponen las pruebas de la presencia de SC en humanos a partir de los estudios en cadáveres y se repasan los distintos estudios poco concluyentes en humanos vivos usando técnicas psicoacústicas y fisiológicas. Por último, se indican algunas de las investigaciones en marcha actualmente en algunas universidades europeas y las futuras perspectivas de diagnóstico y tratamiento de las pérdidas auditivas periféricas.

Palabras clave

Hipoacusia oculta, audiología, nervio auditivo, audiograma, sinapsis, potenciales evocados, artículo de revisión, modelos computacionales, fisiología

Recibido: 23.10.2023 Revisado: 08.02.2024 Aceptado: 09.04.2024 Publicado: 02.08.2024

Editado por:

Helia Relaño-Iborra
Universidad de Rochester, EE.UU.
Eriksholm Research Center, Denmark.

Revisado por:

Carlos Gejo Linia
Universidad Católica San Antonio de Murcia, Murcia, España.

Enzo Aguilar-Vidal
Universidad de Chile, Santiago de Chile, Chile.

Joaquín Tomás Valderrama-Valenzuela
Universidad de Granada, Granada, España.
Macquarie University, Sydney, Australia.

Introducción

Desde hace más de siete décadas, la audiometría tonal liminar es indiscutiblemente la prueba fundamental para la evaluación audiológica. Si bien la utilidad práctica de la audiometría está fuera de toda duda, es sabido desde hace años que no es sensible a todas las posibles patologías de la periferia del sistema auditivo. Mientras que la elevación de los umbrales de audición medidos a través de la audiometría tonal está estrechamente asociada sobre todo con la pérdida o disfunción de las células ciliadas externas (CCE; Ryan and Dallos, 1975) y puede estar relacionada con la disfunción —que no la pérdida— de las células ciliadas internas (CCI; Liberman and Kiang, 1984), la audiometría es extremadamente insensible a la pérdida masiva pero distribuida de CCI (Lobarinas et al., 2013) y también a la pérdida de neuronas o fibras del nervio auditivo (NA; Schuknecht and Woellner, 1955). En la visión clásica de la hipoacusia por exposición a ruido se creía que las células ciliadas, en particular las CCE, eran los elementos más vulnerables del sistema auditivo periférico. En consecuencia, umbrales auditivos dentro del rango normal (umbral auditivo < 20 dB hearing level (HL) en frecuencias estándar de 125 Hz a 8 kHz) eran indicativos de un sistema auditivo sano, ya que las CCE (los elementos más vulnerables) debían estar sanas y ser funcionales para no manifestar una elevación de los umbrales. Sin embargo, en la clínica alrededor de un 5 % de pacientes se quejan de dificultades en la comprensión del habla, especialmente en situaciones ruidosas, incluso en los casos en que sus umbrales auditivos se encuentran dentro del rango normal (<20 dB HL; Hind et al., 2011; Tremblay et al., 2015; Kumar et al., 2007; Saunders and Haggard, 1989; Cantuaria et al., 2021). Esto sugiere la presencia de algún tipo de disfunción a lo largo de la vía auditiva, el cual se atribuía típicamente a estructuras neuronales centrales (es decir, el tronco cerebral) o corticales, no a la periferia. Esta afección se acuñó con el nombre de hipoacusia oculta (Schaette and McAlpine, 2011).

El presente trabajo pretende hacer un repaso de la bibliografía científica más relevante sobre la hipoacusia oculta o, más específicamente, sobre la sinaptopatía coclear (SC; vea la definición más adelante). Esta revisión, que se fundamenta en la experiencia investigadora del autor en este campo desde 2014, abarca desde el descubrimiento de la SC en 2009 en el modelo animal del ratón (Kujawa and Liberman, 2009) hasta la actualidad. El trabajo se centra en la definición de la SC basada en estudios de modelos animales y en el desarrollo de técnicas de diagnóstico, así como en los intentos de demostrar y medir la presencia de SC en humanos vivos. Los aspectos moleculares o cambios estructurales de la SC, además del desarrollo de técnicas de imagen, quedan fuera de esta revisión. Una versión más extensa de esta revisión se puede encontrar como capítulo en el Manual de audiología laboral de Peñuela et al. (2022). Una revisión de la bibliografía complementaria reciente se puede hallar en (Liu et al., 2024). En cuanto a la estructura de esta revisión, la primera parte se centra en los estudios de SC por exposición al ruido en modelos animales para seguir con los efectos del envejecimiento sobre la pérdida de sinapsis en el NA también en modelos animales. Seguidamente se hace un repaso de los distintos estudios sobre hipoacusia oculta en humanos y se expone la variabilidad y divergencia de los resultados no concluyentes. Por último, el presente trabajo concluye con una mirada hacia el futuro y las posibles perspectivas de nuevas técnicas diagnósticas y farmacológicas para el abordaje de la SC en humanos.

Sinaptopatía coclear debida a la exposición al ruido

La SC se describe como la desconexión, ruptura o pérdida permanente de las sinapsis que conectan con las CCI en la cóclea (Kujawa and Liberman, 2009). La SC se reportó por primera vez en ratones expuestos a un ruido de 105 dB de nivel de presión sonora (sound pressure level, SPL) durante dos horas que les produjo una elevación temporal inmediata de los umbrales de audición de unos 30-40 dB (medidos a través de pruebas de otoemisiones de productos de distorsión [DPOAE] y potenciales evocados del tronco cerebral [PEATC]), los cuales retornaron a valores preexposición pasadas unas dos semanas postexposición (fig. 1 H e I). Usando técnicas de imagen, los autores cuantificaron en distintas regiones cocleares la cantidad de CCI, fibras del NA y receptores sinápticos emparejados a cintas sinápticas en las CCI (fig. 1 A y B). Cada axón periférico del NA (filamentos verdes, fig. 1 A y B) hace una única conexión sináptica con una cinta sináptica (puntos rojos, fig. 1 A y B) en una CCI (núcleo de las CCI en azul, fig. 1 A y B). Se encontraron pérdidas de sinapsis de entre el 50-55 % en la zona basal de aquellos ratones expuestos al ruido en comparación con los ratones de control no expuestos. Mientras que los umbrales medidos a través de DPOAE y la onda I de los PEATC volvieron a valores preexposición (fig. 1 H e I), las pérdidas sinápticas fueron permanentes (no se halló recuperación de sinapsis con el tiempo). Además, no se halló evidencia de pérdida de CCI ni CCE en ninguna región coclear. A este respecto, no se hallaron diferencias entre los animales expuestos y los de control en mediciones de la amplitud de las DPOAE en función del nivel de estimulación (fig. 1H), ya que las CCE estaban intactas en los animales expuestos. Sin embargo, los animales expuestos al ruido sí presentaron efectos funcionales permanentes observados en una reducción permanente de la amplitud de la onda I de los PEATC a niveles supraliminares (fig. 1I). Otros estudios posteriores han evidenciado una clara correlación entre la amplitud del PEATC onda I y el porcentaje de supervivencia de las sinapsis cocleares (Sergeyenko et al., 2013; Parthasarathy and Kujawa, 2018). Se ha demostrado la presencia de SC en otros mamíferos como cobayas (Lin et al., 2011; Liu et al., 2012), ratas (Lobarinas et al., 2017), chinchillas (Hickman et al., 2018; Hickox et al., 2017), macacos Rhesus (Valero et al., 2017) y humanos (Makary et al., 2011; Viana et al., 2015; Wu et al., 2019).

Más allá de su descubrimiento inicial, los estudios posteriores indicaron que no todas las neuronas del NA se veían igualmente afectadas por la SC. El estudio de Furman et al. (2013) sugería que la pérdida de sinapsis era mucho más predominante en las fibras de tasa de espontaneidad baja y media, y que no afectaba demasiado a las neuronas de tasa de espontaneidad alta. En el NA se pueden distinguir entre dos y tres subgrupos de neuronas aferentes según su tasa de disparo espontáneo (es decir, el número de potenciales de acción generados en ausencia de estimulación). En gatos, que son sensibles a un intervalo frecuencial bajo y medio, se demostraron tres tipos de neuronas: las neuronas de tasa de espontaneidad alta (más de 18 disparos/segundo), las de tasa de espontaneidad media (entre 0,5 y 18 disparos/segundo) y las de tasa de espontaneidad baja (menos de 0,5 disparos/segundo; Liberman, 1978). En otros mamíferos sensibles a intervalos frecuenciales más altos, como los ratones, se han descrito dos tipos de neuronas: de espontaneidad alta (>1 disparos/segundo) y baja (<1 disparo/segundo; Taberner and Liberman, 2005). Se asume que los humanos tenemos un NA con características más parecidas al gato que al ratón, pero esto aún no se ha demostrado. La tasa de espontaneidad del disparo neuronal está asociada con el umbral de excitación neuronal. Las neuronas de espontaneidad alta son sensibles a umbrales bajos, mientras que las de espontaneidad baja lo son a umbrales altos (Liberman, 1978). Aparte de las distinciones funcionales, también hay diferencias morfológicas. Una misma CCI recibe conexiones sinápticas de los tres tipos de neuronas del NA (espontaneidad alta, media y baja), pero las neuronas de espontaneidad baja suelen inervar en el lado modiolar de la CCI, mientras que las de espontaneidad alta suelen hacerlo en el lado pilar. Además, las fibras de espontaneidad baja suelen tener axones más delgados y menos mitocondria, y las de espontaneidad alta tienen axones más gruesos y más mitocondria (Liberman, 1982). El estudio de Furman et al. (2013) usaba estos gradientes de inervación de las sinapsis del NA (es decir, el lado de las CCI en el que se inervaban las fibras) en animales expuestos en comparación con controles para concluir que había más pérdida de fibras de espontaneidad baja y media. Este dato estaba respaldado también por mediciones directas de fibras individuales que mostraron diferencias en las distribuciones estadísticas de la tasa de disparo espontáneo entre controles y animales expuestos.

El estudio de Furman et al. (2013) que indicaba que la SC era predominante en fibras de tasa de espontaneidad baja y media tuvo una alta influencia en el diseño de experimentos tanto electrofisiológicos como psicoacústicos en humanos. Además también aportaba una explicación del motivo por el cual los umbrales de audición no se veían afectados por la SC pero sí las respuestas supraliminares (es decir, la amplitud de la onda I de los PEATC a niveles altos), por el contrario. Si la SC no afectaba a las fibras de espontaneidad alta y umbrales bajos, estas podían seguir codificando las señales de baja intensidad usadas en las mediciones de umbrales; al mismo tiempo, la pérdida exclusiva de neuronas de espontaneidad baja y umbrales altos producía problemas de codificación de la señal acústica a niveles supraliminares. Sin embargo, algunos autores empezaron a cuestionar estos resultados y propusieron que la SC afectaba a todas las fibras del NA, indistintamente de su tasa de espontaneidad. En efecto, un recálculo de los datos de Furman et al. (2013) indicó que en el mismo estudio original había en realidad una pérdida de neuronas de espontaneidad alta de más del 26% que no se había notificado claramente (Marmel et al., 2015). Además, la mayoría de los estudios que usaron modelos computacionales para predecir el efecto de la SC se han visto forzados a aplicar en los modelos pérdidas significativas de fibras de espontaneidad alta (Paul et al., 2017; Verhulst et al., 2018; Encina-Llamas et al., 2019; Keshishzadeh et al., 2020, 2021; Johannesen et al., 2022). Un estudio más reciente hecho en ratones aporta pruebas de que la SC, al contrario de lo que sugerían Furman et al. (2013), no es predominante en fibras de espontaneidad baja y media (Suthakar and Liberman, 2021). Este estudio midió la respuesta directa de fibras individuales tanto en ratones de control como en ratones expuestos a un ruido que les generaba más del 50 % de SC. Las mediciones en las fibras del NA supervivientes en los ratones expuestos no mostraron ninguna diferencia en las distribuciones estadísticas de la tasa de disparo espontáneo ni en las propiedades neuronales en relación con las mediciones en los ratones de control, lo que sugiere que se perdían indistintamente los tres tipos de fibras debido a la exposición sonora. El hecho de que este último estudio fuera en ratones, igual que el estudio original de la SC de Kujawa and Liberman (2009), resulta interesante, ya que el estudio de Furman et al. (2013) se hizo en cobayas. Recientemente se ha demostrado que las cobayas son capaces de regenerar con el tiempo las sinapsis perdidas inmediatamente durante la exposición al ruido (Hickman et al., 2020, 2021; Shi et al., 2013), lo cual puede explicar la discrepancia entre los estudios en ratones y en cobayas y los modelos computacionales. En otras especies como las chinchillas no se ha observado evidencia de regeneración sináptica (Bharadwaj et al., 2022). En humanos, los estudios en huesos temporales extraídos de cadáveres muestran una clara pérdida de sinapsis con la edad, con una tasa de degeneración neuronal parecida a la del ratón (Wu et al., 2019, 2020), lo que sugiere la inexistencia de regeneración sináptica coclear en humanos.

Sinaptopatía coclear debida al envejecimiento

Debido al envejecimiento, el número de conexiones sinápticas activas entre el NA y las CCI va decreciendo de forma natural con la edad. En animales con un envejecimiento sano se demostró que la pérdida de sinapsis ocurre de forma estable y continua durante la vida del animal, llegando a valores del 50 % de pérdida en los ejemplares más viejos (Sergeyenko et al., 2013). Igual que en el caso de la SC por exposición sonora, la SC debida a la edad precede a la pérdida de células ciliadas y la elevación de umbrales (fig. 1F), las cuales son mínimas hasta edades avanzadas. La pérdida de sinapsis va seguida de la correspondiente pérdida de células del ganglio espiral pero con un desfase temporal (fig. 1E), muy parecida a la degeneración de toda la neurona del NA también hallada en huesos temporales humanos (Makary et al., 2011). La exposición al ruido provoca una aceleración de esta pérdida natural de sinapsis debida al envejecimiento (Fernandez et al., 2015). Los efectos funcionales de la SC debida a la edad son similares a los de la exposición sonora: las DPOAE no se ven alteradas siempre y cuando no haya pérdida de CCE, la amplitud de la onda I de los PEATC se reduce en función de la edad en clara correlación con el número de sinapsis (Sergeyenko et al., 2013), y la amplitud de potenciales evocados de estado estable como las respuestas de seguimiento a la envolvente (envelope-following responses, EFR) también se reducen con la edad en correlación con el número de sinapsis (Parthasarathy and Kujawa, 2018).

Sinaptopatía coclear en humanos

La presencia de SC en humanos, que había generado mucho debate anteriormente entre la comunidad científica (Bramhall et al., 2019), se demostró finalmente a partir de los estudios histopatológicos en huesos temporales de cadáveres humanos (Wu et al., 2019, 2021). Estos estudios han mostrado en humanos una clara pérdida de sinapsis en función de la edad parecida a la de los animales no humanos, que ocurre en mayor proporción que la previa pérdida de células ciliadas. Sin embargo, los intentos de hallar evidencia de la SC en humanos vivos han sido mucho más controvertidos (Valderrama et al., 2022). Esto se debe a que los estudios en humanos vivos presentan varias complejidades añadidas con respecto a los estudios en animales no humanos: 1) la diversidad genética en humanos es mucho mayor a la de algunos roedores, sobre todo los ratones, que son casi copias genéticas unos de otros. Esto conlleva una mayor variabilidad de los efectos producidos por una misma agresión al sistema auditivo (p. ej., una exposición sonora) y mayor variabilidad de los posibles biomarcadores; 2) en los estudios en animales no humanos, los investigadores han dedicado mucho tiempo y esfuerzo en encontrar una intensidad de ruido y tiempo de exposición que provoque una pérdida destacable de sinapsis sin producir pérdida de células ciliadas; es decir, en los estudios en laboratorio con animales es posible estudiar la SC totalmente aislada de otras patologías, en humanos este control del daño es prácticamente imposible y distintas patologías (es decir, SC, pérdida y/o disfunción de CCE y CCI, degeneración de la estría vascular, pérdida de neuronas del ganglio espiral, etc.) estarán presentes al mismo tiempo en un mismo individuo; 3) en los estudios en humanos vivos es imposible, por razones éticas, hacer un estudio histopatológico del número de sinapsis presentes en la cóclea. Dicho de otra manera, no es posible conocer la referencia real.

Para lidiar con estos problemas, los investigadores han usado básicamente cuatro estrategias:

A) Evaluar la exposición sonora a lo largo de toda la vida del paciente a través de cuestionarios y relacionarla con uno o varios biomarcadores fisiológicos sensibles a la SC en animales no humanos. La mayoría de estos estudios, los cuales usaron la amplitud de la onda I de los PEATC como biomarcador de la SC, no encontraron correlaciones claras y significativas entre la amplitud de la onda I y la estimación de la exposición sonora (Prendergast et al., 2017a; Stamper and Johnson, 2015; Fulbright et al., 2017; Spankovich et al., 2017; Grinn et al., 2017; Ridley et al., 2018; Maele et al., 2021). Otros estudios han usado dosímetros para evaluar la exposición sonora, con el inconveniente de que la estimación de la exposición sonora tiene una evidente limitación temporal. Estos estudios bien no hallaron ningún efecto, bien solamente pequeños efectos en la latencia de los PEATC (Skoe and Tufts, 2018; Maele et al., 2021). Otros estudios usaron la magnitud de las EFR como biomarcador sin hallar ninguna asociación (Prendergast et al., 2017a; Guest et al., 2017b,a; Grose et al., 2017). Algunos estudios, sin embargo, sí han encontrado alguna relación entre la exposición sonora y una respuesta fisiológica relacionada con la SC, pero mostraron típicamente efectos débiles. Por ejemplo, se han notificado efectos en la amplitud de la onda I (Valderrama et al., 2018; Bramhall et al., 2018a), en la relación entre el potencial de sumación (PS) y el potencial de acción (PA; este último equivale a la onda I de los PEATC; Liberman et al., 2016; Grose et al., 2017), y en la magnitud de las EFR (Bharadwaj et al., 2015; Bramhall et al., 2021).

B) La segunda estrategia ha consistido también en evaluar la exposición sonora de los pacientes a lo largo de toda su vida mediante cuestionarios y relacionarla con una o varias medidas perceptivas asociadas a la SC a través de una argumentación heurística, es decir, siguiendo una composición lógica de argumentos no demostrada, como que la SC empeora la inteligibilidad del habla en ruido (Lopez-Poveda and Barrios, 2013; Lopez-Poveda, 2014). La mayoría de estos estudios no han mostrado ninguna correlación clara y significativa entre la estimación de la exposición sonora y distintas pruebas conductuales presumiblemente afectadas por la pérdida de sinapsis cocleares (Prendergast et al., 2017b; Yeend et al., 2017; Prell et al., 2018; Fulbright et al., 2017; Grinn et al., 2017; Maele et al., 2021; Grose et al., 2017; Guest et al., 2018). Un estudio sí mostró valores peores de inteligibilidad de habla en ruido en jóvenes estudiantes de música asignados al grupo de mayor riesgo de exposición sonora a través de su propia evaluación subjetiva (Liberman et al., 2016).

C) La tercera estrategia ha pretendido hallar correlaciones entre diferentes mediciones (fisiológicas y conductuales) presumiblemente sensibles a la SC derivadas de estudios en animales no humanos. Nuevamente, una colección de estudios han mostrado ausencia de correlaciones significativas entre la amplitud de la onda I y la inteligibilidad del habla en ruido (Fulbright et al., 2017; Grinn et al., 2017;

Maele et al., 2021; Prendergast et al., 2017b; Guest et al., 2018; Bramhall et al., 2018a; Johannesen et al., 2019), ni tampoco entre la magnitud de las EFR (Maele et al., 2021; Prendergast et al., 2017b; Guest et al., 2018) o la relación entre las amplitudes de las ondas I y V de los PEATC y la inteligibilidad en ruido (Guest et al., 2018); por el contrario, algún estudio sí reportó alguna correlación significativa con la inteligibilidad del habla en ruido. Por ejemplo, se asoció la relación entre el PS y el PA (o amplitud de la onda I) con la inteligibilidad del habla en ruido (Liberman et al., 2016; Grant et al., 2020), pero se ha demostrado que la fiabilidad de esta métrica no resulta muy sólida (Prendergast et al., 2018). La inteligibilidad del habla también se ha relacionado con la magnitud de las EFR (Mepani et al., 2021). Otro estudio mostró un empeoramiento de la inteligibilidad del habla en sujetos que mostraron diferencias más largas entre las latencias de las ondas I a V de los PEATC (indicador del tiempo de procesamiento neuronal entre el NA y el colículo inferior) y que además mostraban relaciones de las amplitudes de las ondas I a V menores (indicativo de mayor ganancia central, vea abajo; Valderrama et al., 2018). Por último, se ha reportado una correlación entre la latencia de la onda V de los PEATC medidos en ruido de enmascaramiento y la detección de la diferencia de tiempo interaural de la envolvente del estímulo acústico (Mehraei et al., 2016).

D) Finalmente, la cuarta y última estrategia ha consistido en hallar una relación entre la presencia de SC estimada a partir de mediciones derivadas de estudios en animales no humanos y la presencia de acúfenos (tinnitus). Distintos estudios han mostrado que, a pesar de existir una reducción de las amplitudes de la onda I de los PEATC en normoyentes presumiblemente relacionada con la presencia de SC, la amplitud de la onda V no se ha visto alterada (Burkard and Sims, 2001; Johannesen et al., 2019; Grose et al., 2019; Rumschlag et al., 2022; Johannesen and Lopez-Poveda, 2021; Schaette and McAlpine, 2011; Temboury-Gutierrez et al., 2024b). Este fenómeno se ha relacionado con el concepto de ganancia central, que explicaría una sobreexcitación del sistema auditivo central (es decir, el tronco cerebral) a través de una reducción de la inhibición neuronal central (Heeringa and van Dijk, 2014) para compensar la reducción de actividad de la periferia debida a la pérdida de sinapsis (Chambers et al., 2016; Auerbach et al., 2014; Sheppard et al., 2018; Mohrle et al., 2019; Johannesen and Lopez-Poveda, 2021; Salvi et al., 2017; Caspary et al., 2008; Lai et al., 2017; Parthasarathy et al., 2019; Diehl and Schaette, 2015), la cual produciría también una exageración de la actividad cortical (Zan et al., 2020). Una de las hipótesis actuales vincularía esta sobreexcitación central a la presencia de acúfenos; es decir, a una percepción sonora en ausencia de estimulación acústica externa real (Mohrle et al., 2016; Eggermont, 2017; Knipper et al., 2013; Schaette, 2014; Schaette and McAlpine, 2011). Algunos biomarcadores de SC se han relacionado también a la presencia de acúfenos, como el reflejo estapedial (Wojtczak et al., 2017), pero un estudio posterior no encontró tal vínculo (Guest et al., 2019). La reducción en la magnitud de las EFR también se ha asociado a los acúfenos (Paul et al., 2017), pero una revisión de este mismo estudio acabó determinando que el efecto no era estadísticamente significativo (Roberts et al., 2018).

En resumen, los estudios de SC en humanos vivos presentan resultados contradictorios y, por lo tanto, no son concluyentes; este factor invita a proponer nuevos estudios más imaginativos que combinen distintas técnicas y distintas pruebas, y que hagan uso de la tecnología más moderna y de toda la capacidad computacional.

Perspectivas en tratamientos y técnicas diagnósticas

Hoy en día no existe ningún tratamiento para revertir totalmente la hipoacusia, si bien existen soluciones que pretenden compensar o aliviar sus efectos mediante la rehabilitación auditiva usando prótesis auditivas como audífonos o implantes cocleares. No obstante, se especula que en las próximas décadas podrían desarrollarse soluciones farmacológicas para revertir o prevenir algunas de las deficiencias auditivas. Para que esto sea una realidad se necesitan tres componentes que deben desarrollarse en paralelo: 1) el desarrollo de fármacos específicos y eficientes que puedan restaurar de forma segura y sin efectos indeseados aquellas células dañadas, evaluados mediante los ensayos clínicos correspondientes; 2) el desarrollo de las técnicas quirúrgicas que permitan suministrar de forma eficiente y controlada los fármacos en las secciones dañadas de la cóclea; y 3) el desarrollo de técnicas diagnósticas precisas que permitan evaluar en un paciente individual el grado de degeneración y daño de los distintos tipos de células de la periferia del sistema auditivo. En el caso de la SC, durante los últimos años varias investigaciones se han centrado en el uso de factores neurotróficos que permitan la regeneración neuronal (Cassinotti et al., 2022; Suzuki et al., 2016; Foster et al., 2022b; Leake et al., 2020; Hashimoto et al., 2019), llegando a distintas fases en ensayos clínicos (Foster et al., 2022a). Estas técnicas pretenden hacer recrecer las sinapsis en aquellas neuronas del NA que han sufrido una desconexión sináptica y su reinervación a la CCI correspondiente. Si bien en menor medida, también se han reportado algunas técnicas y estrategias transtimpánicas de suministración farmacológica local en la cóclea (Maxwell et al., 2021; Foster et al., 2022a). Además, algunos cirujanos del hospital de Rigshospitalet en Copenhague (Dinamarca), entre otros, están desarrollando técnicas quirúrgicas de suministro farmacológico intracoclear conjuntamente con otros investigadores de la industria danesa de audiología (fuentes privadas del autor).

En relación con los diagnósticos personalizados y precisos, y a pesar de que no existen actualmente técnicas para la evaluación clínica de la SC, algunos investigadores están produciendo notables progresos. Como se ha discutido anteriormente, la SC en humanos se presentará muy probablemente entremezclada con otras pérdidas o disfunciones de células cocleares. En consecuencia, es razonable asumir que la solución deberá incorporar distintas mediciones experimentales, probablemente asistidas con modelos computacionales y combinadas de forma eficiente mediante modelos de inteligencia artificial (IA). En esta dirección, distintos estudios han usado modelos computacionales para predecir el efecto de la SC u otras pérdidas auditivas en distintas respuestas fisiológicas (Paul et al., 2017; Keshishzadeh et al., 2020; Verhulst et al., 2018; Encina-Llamas et al., 2019, 2021; Märcher-Rørsted et al., 2022). Recientemente, algunos estudios de la Universidad de Ghent en Bélgica han desarrollado un marco que combina modelos fisiológicos computacionales con modelos de IA que permiten desarrollar nuevas estrategias de procesamiento auditivo para compensar algunas patologías auditivas, como la SC o la pérdida de CCE (Bramhall et al., 2018b; Buran et al., 2022; Drakopoulos et al., 2021, 2022; Drakopoulos and Verhulst, 2023; Drakopoulos et al., 2023). A modo de resumen breve, existen buenos modelos fisiológicos computacionales capaces de predecir la respuesta del NA a cualquier estímulo acústico (Bruce et al., 2018; Verhulst et al., 2018) y es posible entrenar modelos de IA (redes neuronales) para producir respuestas casi idénticas a las del modelo fisiológico. Estos investigadores construyen dos modelos de IA: uno sano para simular la respuesta sana del NA y otro con alguna patología que simula la respuesta dañada. Sabiendo estas dos respuestas, construyen un tercer modelo de IA unido a la entrada del modelo patológico con el objetivo de reducir la diferencia entre la respuesta patológica y la sana (vea la fig. 1 en Drakopoulos and Verhulst, 2023), es decir, que la respuesta del modelo patológico se parezca a la del modelo sano (es decir, para compensar la pérdida); esto se aproximaría al procesamiento ideal de un audífono. Los autores han reportado que las pérdidas de CCE son más fácilmente compensables que las pérdidas de sinapsis.

Al mismo tiempo, los equipos de investigación a los cuales está afiliado el autor de este artículo en la Universidad Técnica de Dinamarca (DTU), conjuntamente con el Copenhagen Hearing and Balance Center (CHBC) en el hospital de Rigshospitalet de Copenhague, han refinado el modelo marco de Dau (2003) para simular respuestas electrofisiológicas cocleares (o electrococleografía, ECocG), tanto sanas como con distintos perfiles de daños auditivos periféricos (Temboury-Gutierrez et al., 2024a); con ello pretendemos desarrollar un modelo de IA que, a partir de una o varias respuestas de ECocG en un paciente individual, pueda predecir qué combinación de SC, disfunción de CCI y pérdida/disfunción de CCE sea la que más probablemente padezca ese paciente. Para ello, desarrollar modelos computacionales que puedan predecir de forma precisa la respuesta del NA en humanos son fundamentales. En base a estas investigaciones, potenciales evocados como las respuestas de seguimiento de frecuencia (frequency-following responses, FFR) parecen ser un biomarcador potencialmente sensible a la SC y robusto a otras pérdidas, como la pérdida o disfunción de CCE, en concordancia con lo que indicaron los modelos computacionales (Märcher-Rørsted et al., 2022; Temboury-Gutierrez et al., 2024b). Otros estudios parecidos en el modelo animal de la chinchilla corroborarían estos resultados en humanos. Un potencial evocado alternativo serían las EFR (Encina-Llamas et al., 2019; Keshishzadeh et al., 2020, 2021; Vasilkov et al., 2021), las cuales se mostraron sensibles a la SC en ratones (Parthasarathy and Kujawa, 2018). En resumen, parece que la combinación de potenciales evocados de estado estable con distintos tipos de modelos computacionales avanzados puede acercarnos a diagnósticos de precisión en humanos. Una vez esto se haya demostrado y sea sólido, deberemos encontrar maneras de adaptar estos métodos a los requisitos de la práctica clínica.

Conclusión

El paradigma clásico del daño producido por la sobreexposición sonora y el envejecimiento indicaba que el elemento más vulnerable de la periferia del sistema auditivo eran las CCE. En 2009 se demostró en ratones la existencia de SC, la pérdida permanente de las conexiones sinápticas entre las CCI y las neuronas del NA, anterior a la pérdida de células ciliadas. Esta pérdida sináptica no altera los umbrales de audición y, por lo tanto, es invisible a la audiometría tonal liminar, pero sí produce una reducción en la respuesta supraliminar del NA y, presumiblemente, conlleva problemas perceptivos en ambientes de ruido. La SC, que ha sido demostrada en varios mamíferos, incluidos los humanos, ocurre de forma natural con la edad y se ve acentuada por la sobreexposición sonora. Los estudios en humanos que han usado mediciones psicoacústicas no han podido ofrecer resultados totalmente concluyentes. Más recientemente, algunos potenciales evocados de estado estable, como las EFR o las FFR han mostrado más potencial para poder ser considerados buenos biomarcadores sensibles a la SC. Se espera que, en los próximos años, este tipo de potenciales junto con modelos computacionales fisiológicos y modelos de IA puedan servir para diagnosticar la SC en individuos humanos de forma precisa y fiable.

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Conflicto de interés

El autor declara no tener conflictos de interés.

Financiación

Este trabajo ha sido financiado gracias a una beca de la GN Foundation (ref. 237) dentro del proyecto AudPhen (Auditory Phenotypes in Denmark) en el hospital de Rigshospitalet de Copenhague (Dinamarca).

Cómo citar:

Encina-Llamas, G. (2024).
La sinaptopatía coclear. Auditio, 8, e103.
https://doi.org/10.51445/sja.auditio.vol8.2024.103

Correspondencia

Gerard Encina-Llamas
Email: gerard.encina@umedicina.cat

Oficina Editorial

Corrección: Tomás Pérez Pazos

Traducción: Emma Goldsmith

Producción: Glaux Publicaciones Académicas